Early Goal Directed Therapy 治療敗血性休克，真的沒有比標準治療好嗎？

敗血症 (sepsis)，是指嚴重細菌感染造成的全身性發炎反應，會導致敗血性休克、多重器官衰竭...等等，有很高的死亡率，常需要加護醫療。這一直是內科和重症醫學當中，非常重要的一個主題，也是醫師養成過程必學的重點。
早期目標導向治療 (Early Goal Directed Therapy, 或簡稱 EGDT)，從被提出並制定 Surviving Sepsis Campaign 治療指引發行之後，一直以來都是敗血症的標準治療方式。但因為全套的標準EGDT，操作繁複、耗費人力物力，並且需要一些侵入性的處置(例如中央靜脈導管置放和測量壓力)，因此不免也受到一些質疑。
今年三月，在內科第一名的期刊 － 新英格蘭醫學雜誌(NEJM) 刊登了一篇挑戰傳統 EGDT 觀念的文章，名為 "A Randomized Trial of Protocol-Based Care for Early Septic Shock"。這篇文章報導了一個名為 ProCESS 的臨床試驗，結論是"使用 EGDT 治療早期敗血性休克，並未優於一般"標準療法"。
這個聳動的結論一出來，馬上引起大家的熱烈討論。畢竟 EGDT 是我們行之有年，奉之為圭臬，積極執行的治療，當初發展出來時，研究也證實可顯著降低死亡率，但經過十年後，最新的實證醫學研究卻告訴我們，上全套EGDT，和使用一般標準治療結果居然沒差？難道做這麼多都是白忙一場嗎？既然內科第一名的期刊都這樣刊登了，難道這意味著以後敗血症病人，不需要再做 EGDT 治療了嗎？
Randomized  Control Trial 當然是實證醫學很高的等級，但這樣看似無懈可擊的研究，並非沒有缺陷。 NEJM 這篇文章和隨機試驗的結論當然是對的，但是直接套用在我們的臨床情境，並不合適！魔鬼藏在細節裡，以下試著針對這篇研究，做進一步的分析：
這篇研究採用分三組的設計，實驗組是標準 EGDT 治療，對照組則是按照特定簡化 protocol 的標準治療 (standard treatment)，和按照醫師自己判斷的一般簡單治療 (casual treatment)。
首先，要仔細看 ProCESS Trial 的 protocol，和它隨附的原始資料 Supplement，不難發現以下問題：

• 在控制組，也就是沒有接受 EGDT 的一般治療組，病人 60 天死亡率只有 18%。可是根據 Rivers 等人 2001 年做的 EGDT 最早的研究 [1] 我們知道，敗血症沒有接受 EGDT，僅接受一般治療，死亡率會高達 > 50%。相較之下，在 ProCESS Trial 中，只接受一般治療者，60 天死亡率低得出奇。作者解釋這是因為近年醫療進步，所以標準治療的死亡率也降低很多，但這點是令人存疑的。原因如下：
1. 本研究收案之初，就排除了大部分的病人，只留下相對輕症患者。其中心臟衰竭的患者和其他比較嚴重的狀況，都是研究的排除條件。但這些患者，卻是臨床常見的狀況，所以試驗的研究族群，和臨床加護病房的狀況，其實顯著不同。
2. 本ProCESS研究收案對象，只有21-26%有呼吸衰竭，但當初 Rivers 的敗血症研究，有 53% 都需要使用呼吸器，這也就意味著，這個 Trial 收案的對象，相對原本 EGDT 的研究族群，明顯比較輕症 (呼吸衰竭少了一半)。
3. 在 72 小時內，為了穩定患者血壓，原 2001 年 EGDT 研究累計平均每名患者給了 13358 ml 的 fluid resuscitation，而在 ProCESS Trial，每人平均只需要給 6633 ml，只需要一半的藥量，這再次意味著，本研究收案對象，相對原本 EGDT 的研究對象相比，"比較好治療"。 
4. 綜合以上，不難發現，本研究收案對象，是比較好治療的族群，並不能代表大多數的敗血症患者。雖然研究有列出 APACHE II score 來表示患者嚴重度，但現有文獻都證實這不是很準確的嚴重度指標。作者並未提供 SOFA score 的資料。
• 標準治療組，給予的其實不是"一般治療"，而是 ProCESS 研究制定的一個很嚴格的 Protocol。在這個 Protocol 裡面，也需要給大量的 fluid challenge，也需要使用升壓劑，其實還是給了 EGDT 裡面大部分的東西，換湯不換藥，除了：
1. 不強調 Central line，不強制建議打中央靜脈導管，但仔細看 Supplement 會發現，控制組仍然有高達 60% 其實是被放了中央靜脈導管，和 EGDT 組一樣。他只是 protocol 沒有建議要放，但大部分還是都有放。
2. 沒有測量中央靜脈壓力，判斷是否需要繼續給水，單靠評估臨床反應和頸靜脈搏動。
3. 中央靜脈壓，近年的研究本來就已經證實，是一個不準確的體液容積評估方法[2]，可以想見，若做了 EGDT 大部分的東西，只是不測量中央靜脈壓，當然不會對死亡率造成顯著的影響。
4. 這個根據固定 Protocol 的高品質標準治療，其實比一般臨床的治療還要嚴格得多，並非真的是醫生照自己意思隨便治療都會活。

綜合以上，這篇文章帶來的訊息，正確的解讀應該是「對於比較輕微的早期敗血性休克患者，若是沒有心臟衰竭、肺水腫、呼吸衰竭，或其他嚴重的問題，只要能給予高品質的標準治療，或許不需要打中央靜脈導管上全套的 EGDT，但是仍然需要很積極治療」

至於其他比較重症的患者，因為和研究收案對象不同，其實無法引用此篇結論。

實證醫學雖然是對的，但結論不能夠套在每個病人身上。若要以此篇文獻來宣稱敗血性休克不需要給予 EGDT，恐怕還言之過早！

以上為筆者研讀文獻之個人淺見，請內科同業先進，不吝賜教指正。

參考資料：

1. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment  of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368-1377 
2. Marik PE, Cavallazzi R. Does the central venous pressure predict fluid responsiveness? An updated meta-analysis and a plea for some common sense. CritCare Med. 2013 Jul;41(7):1774-81. doi: 10.1097/CCM.0b013e31828a25fd. PubMed PMID:23774337.